两种原本用于治疗癌症的老药，正在成为阿尔茨海默病（AD）研究的新希望。

2025年7月21日，来自加州大学旧金山分校和格拉斯通（Gladstone）研究所的科研团队在顶级期刊《Cell》（IF:42.5）发表了一项突破性研究：通过大规模人类转录组数据、真实世界电子病历以及动物实验，他们发现来曲唑（Letrozole）和伊立替康（Irinotecan）联合使用，不仅能逆转AD小鼠的记忆障碍，还能显著降低人群中患AD的风险——高达80%。

这是首次有研究从细胞类型出发，系统性地整合人类数据找药，并成功实现了“组合治疗”策略的临床前验证。

一、AD是多细胞失调的复杂疾病，不只是神经元出问题

阿尔茨海默病是一种导致记忆丧失和认知功能下降的神经退行性疾病，目前全球已有超过5000万人受到影响，且尚无治愈方法。

传统研究聚焦在大脑神经元的死亡和突触损伤，认为AD是“神经元的病”。但这项研究强调：大脑中的其他细胞类型——如小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞等，也深度参与了疾病发展过程，例如导致神经炎症、代谢障碍、髓鞘损伤等。

因此，单一靶点、单一机制的治疗方式难以应对AD的多维度病理过程。

二、研究亮点：AI筛药+电子病历+动物验证，三管齐下

（一）从人类大脑组织中挖掘“细胞类型特异”的病理信号

他们整合了三项阿尔茨海默病患者的单核RNA测序数据，涵盖超过数千个脑细胞，准确定位每种细胞在AD状态下的基因异常模式。结果显示，不同细胞类型在AD中受影响的基因和信号通路存在显著差异。

1、神经元中的突触信号通路紊乱；

2、胶质细胞中炎症和代谢通路被激活；

3、APOE基因（已知的AD高风险因子）在不同细胞中表现方向相反。

（二）AI匹配老药：抗癌药意外入选

研究团队将上述“细胞类型特异”的AD病理特征输入药物反应数据库，搜索能反向调节这些病理表达特征的已知药物。

最终，两个抗癌药脱颖而出

1、来曲唑：常用于治疗激素受体阳性的乳腺癌；

2、伊立替康：用于结直肠癌和胰腺癌治疗。

它们分别作用于AD中受损的神经元和神经胶质细胞群，从而具备互补的治疗潜力。

（三）真实人群验证：AD风险下降达80%

研究者利用加州大学全系统超过140万名65岁以上人群的电子病历数据，观察曾使用这两种药物的个体中，AD的发病率是否有变化。

结果发现

1、使用来曲唑的人群中，AD风险下降了53%；

2、使用伊立替康的人群中，风险下降幅度更高，达80%；

3、两者联合，理论上可影响五种主要脑细胞类型。

（四）动物实验证实联合用药效果更佳

在模拟人类AD病理的双转基因小鼠中，研究者用来曲唑和伊立替康进行3个月联合用药。

测试结果显示

1、仅联合用药组表现出短期和长期记忆恢复；

2、脑内的Aβ斑块和磷酸化Tau蛋白显著减少；

3、神经元密度增加，神经炎症（GFAP、Iba1）下降；

4、单药治疗虽然也有一定效果，但远不如联合使用显著。

更重要的是，单细胞转录组分析显示：联合治疗显著逆转了AD模型小鼠中各类脑细胞的关键异常表达通路，如突触可塑性、神经元分化、代谢调控等。

三、科学家们的评价

加州大学旧金山分校计算健康科学研究所 Yaqiao Li 博士：我们的策略不是简单地“降斑块”，而是修复整个脑内细胞网络。

Gladstone神经疾病研究所 Yadong Huang 教授：AD是一种多维度、多细胞的网络疾病，单一治疗往往无效。我们希望通过多点修复的方式，恢复大脑功能。

我有一个大胆的畅想：未来的治疗有没有可能不再是“一种药治所有人”，而是根据基因和细胞特征，“量身定制”组合疗法，做到真正的个性化诊疗，这一天啥时候可以到来.

来源：Li, Yaqiao, et al. "Cell-type-directed network-correcting combination therapy for Alzheimer’s disease." Cell, 22 July 2025